El origen de la orden franciscana data de 1209 cuando el Papa Inocencio III aprobó el funcionamiento de una congregación de religiosos mendicantes según la regla propuesta por su fundador e inspirador san Francisco de Asís. Los franciscanos llegaron a Chile en 1553 dirigidos por el superior Martin de Robleda y sus primeras acciones se centraron en la evangelización de los indígenas de la zona central, lo cierto es que el terreno que actualmente ocupa la iglesia de San Francisco de Santiago había sido entregado previamente a los mercedarios quienes a la llegada de los franciscanos se encontraban en el sur del país y al regresar encontraron su iglesia y terreno ocupada por los frailes de San Francisco.
A la ciudad de La Serena llegaron en 1563 los frailes Cristóbal Ravaneda y Juan Torrealba quienes se encargaron de la construcción de la primera iglesia y convento. Para el año de 1585 los religiosos Francisco Medina, Juan Carbero y Francisco Román iniciaron la construcción de la iglesia actual la que fue terminada en 1627 y el convento tomo el nombre de Nuestra Señora de la Buena Esperanza. Durante este periodo en el siglo XVIII que surge la leyenda de Fray Jorge, un religioso de origen británico que al salvarse de un naufragio toma el hábito de la primera orden religiosa que encontrara al pisar tierra, de él se cuenta que gracias a visiones y sueños encuentra un bosque del que se extrajeron las maderas para finalizar el techo de la iglesia que había demorado cerca de 35 años en ser terminada. Lo cierto es que las maderas de la antigua iglesia, y de la que se conservan algunos vestigios en el museo de san Francisco de La Serena, son efectivamente del bosque relicto de ubicado en los altos del Talinay cerca de la desembocadura del rio Limarí. Manuel Concha es quien da luces de esta antigua leyenda serenense, de su relato se puede inferir que habría sido un religioso encargado de abastecer de bienes el convento y por esa razón entro en contacto con indígenas y población local quienes le indicaron la ubicación de este bosque.
Los franciscanos son protagonistas de varios cuentos del cronista serenense Manuel Concha, gracias a él sabemos que los frailes se llevaron a Santiago el antiguo reloj de la iglesia matriz de La Serena y que fue puesto en el antiguo campanario de la iglesia de San Francisco de la capital, o que frente a esta iglesia se construyó el primer barco de la ciudad que después se hundiría en su viaje inaugural en Punta de Teatinos.
Los franciscanos fueron expulsados de Chile en 1823 y sus bienes confiscados los que pasaron a manos del naciente gobierno chileno, por esta razón y ante el auge del mineral de plata de Arqueros se estableció en el claustro la primera casa de moneda de Chile donde se acuñó el peso llamado “Coquimbano”. Posteriormente el claustro fue ocupado como cuartel de caballería en 1840 y diez años después su torre resultaría severamente dañada a raíz del enfrentamiento entre las milicias revolucionarias liberales que luchaban contra las tropas del ejército por derrocar el gobierno centralista y conservador del presidente Manuel Montt durante la revolución de 1851.
A través del tiempo la iglesia y su campanario sufrieron muchas modificaciones principalmente por los fuertes sismos que afectan constantemente al país, la actual reconstrucción data de la última década del pasado siglo, hoy en día su claustro conserva un maravilloso museo con piezas de arte sacro y de historia de la ciudad, la iglesia fue declarada monumento nacional en 1977.
